美国FDA限制可待因和曲马多在儿童和哺乳期妇女中的使用

2017年4月20日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，限制将可待因和曲马多用于12岁以下儿童患者，也不建议哺乳期妇女使用含可待因和曲马多的药品。

1. 背景信息

可待因和曲马多是阿片类的麻醉药。可待因用于治疗轻中度疼痛，也可用于减轻咳嗽，通常联合其他药品（如对乙酰氨基酚）作为处方药用于疼痛治疗，也常联合其他药品作为处方药或非处方药治疗咳嗽和感冒。曲马多为处方药，仅获批用于成人中重度疼痛治疗。但数据显示，尽管曲马多未被批准用于儿童青少年，仍然存在儿童和青少年用药现象。

2013年初，FDA在可待因说明书中添加了黑框警告，禁止对于任何年龄的儿童在扁桃体和/或腺样体摘除手术后使用可待因进行疼痛治疗。2015年7月和2015年9月，FDA两次发布药物安全通讯，警告对于超快速代谢的儿童，使用可待因和曲马多存在发生严重呼吸问题的风险。FDA持续评估此项风险，并在2015年12月的FDA顾问委员会会议上讨论了可待因相关的安全性问题。

2. 数据汇总

FDA不良事件报告系统（FAERS）1969年至2015年5月的数据检索结果显示，全球范围内使用含可待因药品的18岁以下儿童中，确认了64例发生呼吸抑制的病例，其中50例为12岁以下儿童。报告病例使用最多的含可待因药品为用于治疗疼痛的对乙酰氨基酚和可待因复方制剂，以及用于治疗咳嗽和感冒的异丙嗪和可待因复方制剂（含或不含苯肾上腺素）。患儿发生呼吸抑制的用药剂数为1~18剂（中位数为5剂）。64例中有24例死亡，其中21例为12岁以下儿童。死亡患儿的用药原因包括扁桃体和/或腺样体摘除术后疼痛、其他术后疼痛、全身疼痛、喉咙痛或脓毒性咽喉炎、咳嗽和感冒。64例中10例报告了细胞色素P450同工酶（CYP2D6）基因型，其中7例为超快速代谢型，有5人死亡；其他3例为快代谢型，有1人死亡。可待因在CYP2D6底物的超快速代谢者体内可快速转化为高危险浓度的吗啡（可待因的活性代谢产物），引起危及生命或导致死亡的呼吸抑制。64例中15例报告了可待因或吗啡的血药浓度，其中13例的血药浓度超出治疗浓度范围，2例在治疗浓度范围之内。1名血药浓度在治疗浓度范围内的患儿，在行扁桃体和腺样体摘除术后使用含可待因的药品治疗疼痛后死亡。

FAERS 数据库1969年至2016年3月期间的检索结果显示，全球范围内使用曲马多的18岁以下儿童中，确认了9例发生呼吸抑制的病例，其中3人死亡。除1名15岁患者使用曲马多进行了多日治疗外，呼吸抑制均发生在给药后的前24小时内。3例死亡均发生于美国之外，死亡患儿均小于6岁。研究发现3例患者的曲马多血清浓度均有升高。这些患儿接受曲马多治疗的原因为扁桃体摘除术后疼痛、马蹄内翻足术后疼痛以及发热。所有3例死亡患者均使用曲马多口服液，美国无该剂型。1例法国的5岁儿童为CYP2D6超快速代谢型，在行扁桃体摘除术后的当晚给予1剂曲马多，翌日早晨因阿片类药物中毒而就医，后恢复；尿液样本显示代谢物浓度增加；进行CYP2D6基因分型检测，发现3个功能基因与超快速代谢型相一致。1例美国的6岁非死亡病例使用曲马多进行手足神经病变的治疗，在3次用药后患者出现呼吸抑制和反应迟钝，经两剂纳洛酮治疗后完全康复。其他4例非死亡病例为青少年，其中2例来自美国，患者为肌肉骨骼疼痛或坐骨神经痛，在使用1剂或多剂曲马多后出现反应迟钝或嗜睡，均需给予药物干预。

可待因及其活性代谢物吗啡均可存在于母乳中。文献检索发现大量哺乳期使用可待因后出现呼吸抑制和镇静的报告，特别是CYP2D6超快速代谢基因型的母亲，并含有1例婴儿死亡报告。在该例死亡报告中，婴儿母亲为CYP2D6超快速代谢型，有可能因母乳中含较高浓度的吗啡而导致婴儿死亡。在比较母乳喂养婴儿嗜睡情况的研究中，母亲使用可待因和对乙酰氨基酚复方制剂与单用对乙酰氨基酚相比，复方制剂组的嗜睡者更多。这些婴儿的母亲部分为CYP2D6超快速代谢者。可待因超快速代谢的母亲可达到高于预期的血清吗啡浓度，并可能会使母乳中吗啡的浓度升高，危及婴儿。对于可待因正常代谢的女性，乳汁中分泌的可待因含量较低且具有剂量依赖性。根据妊娠和哺乳期用药指南，曲马多及其药理活性代谢物（O-去甲基曲马多）均可通过乳汁分泌。100mg剂量的平均绝对生物利用度为75%。因此，摄入推荐剂量的药物后在乳汁中产生的药物量可能超过上述报道。该暴露对哺乳期婴儿的影响尚不详。

3. 监管措施

基于上述评估，FDA对所有含可待因和曲马多的处方药说明书进行了修订。除2013年限制18岁以下儿童使用可待因治疗扁桃体和/或腺样体摘除手术的疼痛外，现补充以下内容：

1）在含可待因和曲马多的药品说明书中增加“使用禁忌”（最严重的警告）。禁止可待因用于12岁以下儿童的疼痛或咳嗽治疗，禁止曲马多用于12岁以下儿童的疼痛治疗。

2）在曲马多说明书中增加新的使用禁忌，禁止18岁以下儿童使用本品治疗扁桃体和/或腺样体摘除手术后的疼痛。

3）在可待因和曲马多的药品说明书中增加新的警告，不建议存在可能会增加严重呼吸问题风险的肥胖或阻塞性睡眠呼吸暂停或严重肺部疾病的12~18岁青少年使用该类药品。

4）由于存在可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，强烈警告哺乳期妇女不得服用含可待因或曲马多的药品，可导致的不良反应包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。

FDA将继续监测此项安全性问题，并考虑在某些州对市售的可待因非处方药产品采取额外的监管措施。FDA正在考虑举行顾问委员会会议，以讨论向儿童开具含可待因的阿片类咳嗽和感冒药治疗咳嗽的作用。

FDA提醒监护人和患者，应当阅读处方药瓶上的标签信息，以查看是否含有可待因或曲马多。也可以询问孩子的保健医师或药剂师。对于通过母乳暴露于可待因或曲马多的婴儿或正在服用这些药物的任何年龄儿童，应密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、比平时嗜睡、哺乳困难或疲软等有关呼吸问题的症状。如果发现上述症状，应停止给药并立即急诊就医。

FDA提醒医务人员，应知晓FDA仅批准曲马多和单一成分的可待因药品用于成人患者。对于12岁以下儿童及18岁以下青少年，应考虑使用非处方药或FDA批准的其他处方药来治疗咳嗽和疼痛，特别是对于伴有遗传因素、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停或其他呼吸问题的患者。